从古至今，“长生不老”一直是人类梦寐以求的终极目标，随着科技进步，我们逐渐认识到人的衰老涉及复杂的生物学过程和机制，除了基因、环境、生活方式等因素外，肠道菌群也是衰老过程中的关键一环。近年来有一种明星肠菌衍生物——苯乙酰谷氨酰胺PAGln（该化合物由苯乙酸（PAA）与谷氨酰胺（Gln）在肝酶的作用下形成，而PAA由苯丙氨酸（Phe）经菌群代谢产生）已被证实与心血管、代谢性疾病密切相关。今天解读的这篇论文直接证实了PAGln——这个作恶多端的代谢物居然能加速推动身体细胞的衰老进程！

近日，复旦大学赵超教授、孙宁研究员在Nature Aging（IF=17）上发表了一篇题为“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的研究文章发现随着年龄增长，肠道微生物群发生变化，导致老年人体内苯乙酸（PAA）及其下游代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的产生增加。机制上，PAGln通过肾上腺素受体（ADR）-AMP激活蛋白激酶（AMPK）信号通路诱导线粒体功能障碍和DNA损伤。在体内阻断ADRs以及采用衰老细胞清除疗法可阻止PAGln诱导的细胞衰老，为潜在的抗衰老疗法提供了线索。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组学检测服务）

研究思路

图1. 技术路线图

研究结果

1. 肠道微生物-宿主共同代谢物PAGln与年龄有关

首先对包含132名年龄在22岁至104岁之间的健康个体的队列进行血浆样本的Q300全定量代谢组学分析，发现苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄呈最强的正相关，且其前体代谢物苯乙酸（PAA）在老年个体中增加。这一结果在一个包含80名健康个体的验证队列以及一个包含2957名个体的日本多组学参考数据中得到验证。

图2. 肠道微生物-宿主共同代谢物PAGln与年龄有关

2. 老年人肠道微生物特征与血浆中PAA和PAGln有关

鉴于肠道微生物在衰老过程中会发生结构和功能上的变化，对发现队列中进行了宏基因组分析。结果发现，老年组的肠道微生物特征发生了显著变化，且这些变化与血浆PAA和PAGln水平的变化趋势相似。

图3. 老年人肠道微生物特征与血浆PAA和PAGln有关

3. 老年人微生物群产生PAA的能力更强

进一步通过宏基因组学分析健康人群队列的肠道微生物数据，发现与PAA产生相关的α-酮异戊酸铁氧还蛋白氧化还原酶（VOR）基因与年龄、血浆PAA和PAGln水平呈显著正相关，尤其是porA基因。通过检测粪便样本中代表性基因的表达量，发现老年组中这些基因的表达量较高。此外，通过厌氧粪便培养实验进一步评估了年轻和老年个体肠道微生物产生PAA的能力，发现老年组样本具有更强的转化能力。

图4. 老年人的微生物群产生PAA的能力更强

4. PAGln在体内外都会引发细胞衰老

接下来通过体内外实验进一步探讨了PAGln触发细胞衰老的潜力，在体外实验中发现长期暴露于不同浓度的PAGln导致两种非永生化的原代细胞系（HUVECs和IMR-90）发生细胞衰老，具体表现为细胞增殖受抑制、细胞周期停滞、衰老相关β-半乳糖苷酶阳性细胞增加、衰老相关蛋白表达改变以及SASP基因表达上调；在体内实验中，C57BL/6N小鼠中腹腔注射PAGln能诱导肾脏和肺部的细胞衰老，并伴随肾功能下降和肺部纤维化标志物的改变，表明PAGln在体内和体外都能触发细胞衰老。

图5. PAGln在体内和体外都会引发细胞衰老

5. PAGln诱导线粒体功能障碍和断裂

使用PAGln处理人脐静脉内皮细胞，发现线粒体相关通路受到显著影响，膜电位下降、细胞活性氧（ROS）和线粒体超氧化物（mt-SOX）水平上升，表明线粒体功能受损。此外，PAGln处理还导致线粒体形态碎片化，伴随线粒体分裂相关蛋白DRP1的磷酸化增加以及融合相关蛋白表达减少。这些变化进一步导致DNA损伤标志物的表达增加，揭示线粒体功能障碍和碎片化在细胞衰老过程中起关键作用。

图6. PAGln诱导线粒体功能障碍和断裂

6. PAGln通过ADR-AMPK通路诱导线粒体功能障碍

进一步研究显示PAGln能够激活ADRs，进而提升细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，并通过G蛋白偶联受体与线粒体功能调节之间的联系，上调AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）在Thr172位点的磷酸化，以及DRP1（动力相关蛋白1）在s616位点的磷酸化。这些变化与线粒体分裂过程相关。通过使用AMPK抑制剂（Compound C）发现AMPK的激活对于PAGln诱导的线粒体碎片化和DNA损伤至关重要。此外，研究还显示，阻断ADRs可以抑制PAGln的这些作用，且β-受体在此过程中可能起主要作用。通过RNA-seq数据的再分析，发现人脐静脉内皮细胞（HUVECs）主要表达ADRB1、ADRB2和ADRA2B受体。进一步的基因敲除实验表明，敲低β1/2-受体能够减轻PAGln处理的HUVECs中的线粒体动力学功能障碍。这些结果共同表明，PAGln通过ADR–AMPK信号通路诱导DNA损伤和线粒体功能障碍。

图7. PAGln通过ADR-AMPK通路诱导DNA损伤和线粒体功能障碍

7. ADR阻断剂和抗衰老药可减缓细胞衰老

Carvedilol（卡维地洛）作为一种非选择性β/α1-受体阻滞剂，在体内外均能有效抑制PAGln诱导的细胞衰老，降低衰老标志物及衰老相关分泌表型（SASP）的表达。此外，Senolytics药物ABT263也能显著缓解PAGln诱导的体内细胞衰老，降低衰老标志物和SASP的表达，为治疗与衰老相关疾病提供了新策略。

图8. ADR阻断剂和抗衰老药可减缓细胞衰老

小结

本研究揭示了肠道微生物群改变加速细胞衰老的机制，并深入了解了微生物群与宿主共代谢物PAGln对宿主的影响，通过调节肠道微生物群和阻断相关信号通路，可能有助于延缓细胞衰老过程，提高生命质量。

参考文献

Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nature Aging. 2025

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绘谱帮你测

本研究中使用Q300靶向代谢组学技术分析发现苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄呈最强的正相关这一关键线索，进而通过体内外实验进一步证实了PAGln加速宿主细胞衰老，阐明了其通过ADR–AMPK信号通路诱导DNA损伤和线粒体功能障碍的机制。

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